FANS (>15 GIORNI)

Farmaco anti-infiammatorio a carico a del SSN sempre DA EVITARE

Perchè

Secondo il rapporto OSMED la percentuale di consumo di FANS nei pazienti anziani in Italia è del 33%. Le persone anziane sono più vulnerabili all’utilizzo prolungato di tali farmaci per una serie di fattori fra cui spicca il progressivo declino della funzione renale. La potenziale tossicità di questi farmaci è aggravata dal fatto che il loro uso è spesso inappropriato e sostenuto da una auto-prescrizione senza controllo da parte del medico. Nonostante da molto tempo fosse noto il loro potenziale tossico sul sistema cardiovascolare e renale le maggiori preoccupazioni riguardanti gli effetti tossici conseguenti al loro impiego si indirizzano comunemente al rischio di sanguinamento gastrointestinale. Quindi di seguito sono esposte le più recenti evidenze scientifiche sulla tossicità per uso prolungato di FANS su rene e sistema cardiovascolare.

I FANS esercitano la loro azione inibendo le due isoforme dell’enzima ciclo-ossigenasi (COX-1 eCOX-2). Entrambe le isoforme catalizzano la conversione di acido arachidonico in prostaglandine (PG) H2 che sono ulteriormente modificate a livello tessutale in prostanoidi che includono prostaglandina I2 (prostaciclina), D2, E2, F2 e trombossano A2 (TxA2), mediatori di numerosi processi biologici.

COX-1 è presente in molti tessuti quali miocardio, piastrine, cellule parietali gastriche e renali: regola processi cellulari quali l’aggregazione piastrinica,la  trombosi, la citoprotezione gastrica ed influenza l’emodinamica renale. COX-2 è generalmente considerato un enzima inducibile, cioè non presente naturalmente a livello tessutale, ma la cui produzione viene indotta da stimoli infiammatori quali l’aterogenesi, l’ipossia, le neoplasie e lo stato infiammatorio indotto (ad es. da malattie quali la artrite reumatoide). L’inibizione di COX-2 è essenzialmente associata alla soppressione della prostaciclina che provoca vasodilatazione, inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce ed antagonizza l’aggregazione piastrinica. Le piastrine contengono solo COX-1 che converte come detto l’acido arachidonico in TxA2, un potente agente pro-aggregante e vasocostrittore. La selettività dei vari FANS per COX-2 e COX-1 è un continuum dove molecole più recenti (anti COX-2 selettivi o coxib) evidenziano una relativa selettività COX-2 >COX-1 mentre FANS meno recenti, al contrario,mostrano una selettività COX-1 >COX-2 con frequenti overlap fra i diversi agenti. Per quanto riguarda i coxib (prevalentemente COX-2 selettivi), sono associati ad un maggiore RCV in quanto la loro inibizione sposta verso sinistra il bilancio fra fattori protrombotici ed antitrombotici inibendo la generazione di prostaciclina, ma non influenza la generazione di COX-1 indotta da TxA2.

Sia i FANS non selettivi sia i COX-2 selettivi favoriscono l’apoptosi cellulare, aumentano la generazione delle specie reattive di O2 contribuendo cosi’ alla genesi di complicanze cardiovascolari come trombosi, infarto miocardico ed aritmie. La diminuita azione vasodilatatoria normalmente indotta dalle prostaglandine (in particolare PGE2) agendo sul recettore EP4 causa una disregolazione del tono vascolare ed appare quindi coinvolto nella patogenesi della ipertensione secondaria all’utilizzo di FANS.

FANS e rene

In soggetti normali la funzione renale intesa come perfusione, filtrazione glomerulare ed escrezione sodica è scarsamente sensibile alla inibizione di PG. Al contrario quando è presente una condizione di ipoperfusione od in generale una ipovolemia (ad es. da uso di diuretici, in corso di insufficienza cardiaca, di cirrosi o di sindrome nefrosica) con conseguente rilascio di sostanze ad azione vasocostrittrice (angiotensina II, norepinefrina, vasopressina ed endotelina), la generazione di PG diventa fondamentale per mantenere la perfusione renale  e la filtrazione glomerulare. Una aumentata attività di questi vasocostrittori stimola la produzione renale di PGE2 ad opera di FANS non-selettivi o selettivi può portare ad effetti acuti quali la ritenzione di Na e di H2O, iperK+, insufficienza renale acuta (AKI), necrosi papillare, nefrite interstiziale acuta o ad effetti cronici quali  sindrome nefrosica, necrosi papillare cronica e nefropatia da analgesici. In particolare la presenza di uno solo dei seguenti fattori è necessaria per provocare una AKI:importante disidratazione, ridotto effettivo volume circolante ed ipercalcemia. Sia i FANS non selettivi che gli inibitori della COX-2 possono indurre ipertensione sia direttamente che antagonizzando gli effetti degli anti-ipertensivi. Tale effetto è dose dipendente, il che indica i FANS andrebbero usati, se il loro impiego appare necessario, alla più bassa dose e per il minor tempo possibile

FANS e cuore

Numerosi studi sia osservazionali che randomizzati hanno evidenziato come la inibizione sia di COX-1 che COX-2 da parte dei FANS è associata ad un rischio maggiore di insorgenza di un primo episodio di fibrillazione atriale. Un rischio ancora maggiore viene riportato nei pazienti anziani, nei pazienti con malattia renale cronica, artrite reumatoide o insufficienza cardiaca. I meccanismi sottostanti appaiono legati ad una ritenzione di fluidi con aumento della pressione arteriosa e conseguente aumento della pressione al termine della diastole. L’utilizzo di FANS viene altresì considerato come un fattore di rischio per l’arresto cardiaco.

Nel 2004 rofecoxib venne ritirato dal mercato farmaceutico per un eccesso di infarto miocardico (IM) in pazienti che assumevano tale farmaco cronicamente e ad alti dosaggi. Da allora diversi lavori hanno riportato una associazione fra utilizzo di FANS e rischio di IM. Tale rischio appare stratificato a seconda della maggiore potenza di inibizione di COX-2 (rofecoxib, diclofenac e indometacina con maggiore capacità di inibizione e ibuprofene, celecoxib ed etoricoxib minore). In generale i pazienti in terapia sia con FANS COX-2 selettivi che non selettivi hanno un aumento del loro rischio relativo di sviluppare IM del 30-40%:il rischio aumenta per dosi più alte e per patologie vascolari pre-esistenti.

FANS non selettivi e COX-2 selettivi sono responsabili di una diminuita escrezione renale di H2O e sodio con conseguente aumentato rischio sia di scompenso cardiaco (SC) che di ospedalizzazione da SC. Il rischio aumenta all’incremento del dosaggio e per l’impiego di FANS a lunga emivita.

In conclusione, l’impiego di FANS può avere effetti dannosi sul rene e sul sistema cardiovascolare. L’inibizione delle PG indotta dai FANS può condurre ad un aumento dei valori pressori e/o antagonizzare gli effetti di farmaci anti-ipertensivi come ACEI e ARB. Pazienti con pre-esistenti eventi cardiovascolari dovrebbero evitare l’uso di FANS, particolarmente nei 6 mesi successivi all’evento. Inoltre, pazienti anziani con ridotta riserva renale dovrebbero evitare l’uso di FANS per evitare ulteriori peggioramenti della funzione renale. In generale quando sia necessario l’utilizzo di FANS dovrebbe essere limitato nel tempo (massimo 15 giorni) ed al minor dosaggio possibile.  

Referenze bibliografiche:

• Osmed. The MedicinesUtilisationMonitoringCentre.National report on medicines use in Italy. 2017. Rome:ItalianMedicines Agency, 2018.
• Ghosh R, Alajbegovic A and Gomes AV. NSAIDs and cardiovasculardiseases: Role of reactiveoxygenspecies.OxidMed Cell Longev 2015; 2015: 536962.
• Herrera M, Yang T, Sparks MA, et al. Complexrole for E-prostanoid 4 receptors in hypertension. J AmHeartAssoc 2019; 8: e010745.
• Perazella MA. Renalvulnerability to drugtoxicity. Clin J AmSocNephrol 2009; 4: 1275–1283.
• Per una recente review sull’argomento vedi:
• Cabassi A, Tedeschi S, Perlini S, Verzicco I, Volpi R, Gonzi G and Del Canale S  Non- steroidal anti-inflammatorydrugeffects on renal and cardiovascularfunction: from physiology to clinicalpractice. Eur J PrevCardiol 2020; 27(8):850-867

Quali alternative

Impiego limitato nel tempo (max 15 gg.) quando è richiesto oltre ad un effetto analgesico anche un effetto antiinfiammatorio.

Quando vi è necessità di effettuare terapia antidolorifica prolungata per gravi patologie artroreumatiche (ad esempio, artrite reumatoide o spondilite anchilosante) e il paracetamolo (a dosaggi adeguati i.e. fino a 3 gr./die) non risulta sufficiente nella gestione della sintomatologia, si possono usare in alternativa e in ordine crescente di potenza:

• Codeina + Paracetamolo
• Tramadolo (da solo o con Paracetamolo) (- Mc Carbery et Ther Clin Risk Manag 2007;3(3):401-410; Mc CLellan K et al. Drugs 2003;63:1079- 1086);
• Ossicodone (da solo o con Paracetamolo) - Coluzzi et Minerva Anestesiol 2005;71:451-460; Pergolizzi J et al.Consensus Statement Pain Practice 2008;8:287-313
• Morfina solfato
• Idromorfone cloridrato

Alcune esperienze riportate in letteratura sulla terapia a lungo termine con oppiodi in pazienti anziani con dolore non neoplastico evidenziano rischi di caduta, aumento del rischio di ospedalizzazione e mortalità per tutte le cause.

L’aumento dell’uso degli oppiodi negli anziani è associato a rischio di overdose, di “diversione” della terapia a conviventi e comunque ad un impiego non appropriato. Occorre quindi un corretto monitoraggio della terapia che include tali farmaci evitandone l’uso in pazienti con deficit cognitivi moderati-gravi (Makris UE et al. Management of Persistent Pain in the Older Patient A Clinical Review JAMA 312(8), 825-836, 2014).

Nella terapia prolungata del dolore neoplastico, in alternativa od in associazione ai FANS (per brevi periodi) ed al paracetamolo, si propone l’uso dei seguenti farmaci:  

1. Tramadolo (fino ad un dolore 4 OMS) - Rodriguez Rf et Clin J Pain 2008;24:1-4
2. Ossicodone (da solo o con Paracetamolo)
3. Morfina solfato
4. Buprenorfina
5. Fentanyl
6. Idromorfone cloridrato

2-3-4-5-6 nelle varie formulazioni se dolore >4  - Pergolizzi J et al.Consensus Statement Pain Practice 2008;8:287-313; Corsinovi Let al. Arch.Gerontol. and Geriatry 2009; 49(3):378-82

Nei pazienti affetti da dolore neoplastico il trattamento del dolore episodico intenso (Breakthrough Pain) può essere attuato utilizzando Morfina solfato ad “azione pronta” oppure Fentanyl con assorbimento rapido transmucosale (orale o nasale) nelle diverse formulazioni.

Altro

Un numero crescente di informazioni sull'uso corretto dei FANS è disponibile in letteratura. Per brevità, si citano le seguenti fonti:

• Comunicato stampa Agenzia Europea dei Medicinali del 3/10/2006 su FANS: "...Il Comitato scientifico per le Specialità Medicinali dell'Agenzia ha avviato una revisione formale del profilo beneficio-rischio complessivo di Piroxicam". A giugno 2006 è emerso un aumentato rischio di reazioni gastrointestinali e cutanee da I benefici sono superiori ai rischi solo nel trattamento sintomatico di: osteoartrite, artrite reumatoide e spondilite anchilosante.(...). La prima prescrizione deve coprire solo due settimane di terapia. (BIF N.6, 2007).
• Comunicato AIFA settembre 2007 su revisione dell'EMEA dei prodotti a base di Nimesulide: "necessità di introdurre limitazioni d'uso del farmaco per il rischio di possibili eventi avversi a carico del fegato: limitare l'uso a non più di 15 giorni; confezioni con non più di 30 compresse o bustine".
• Comunicato Stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali sulla revisione di sicurezza di Nimesulide del 23/06/2011: ”Il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha concluso che i benefici dei medicinali per uso sistemico contenenti nimesulide continuano a superare i loro rischi nel trattamento dei pazienti con dolore acuto e dismenorrea Tuttavia, questi medicinali non devono più essere usati per il trattamento sintomatico dell’osteoartrite. Nimesulide è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) che è stato usato per il trattamento del dolore acuto, dell’osteoartrite dolorosa e della dismenorrea primaria”.
• Le recenti linee-guida emanate dall'America College of Physician e dell'American Pain Society sulla gestione della lombalgia: come farmaci di prima scelta: Paracetamolo e FANS in base alla gravità del dolore e della disabilità. Paracetamolo: a fronte di un minore effetto analgesico presenta tuttavia un migliore profilo di tollerabilità ed un più basso costo rispetto ai FANS (Chou et al., Ann Int Med 2007; 147: 478-491; Saitz, Journal Watch General Medicine, Oct 25, 2007).
• Linee Guida EULAR (European League Against Rheumatism) del 2003: "Il farmaco di elezione nel trattamento del dolore da osteoartrosi rimane il Paracetamolo; i FANS, selettivi e non, possono essere utilizzati nei pazienti non responsivi al Paracetamolo e/o che presentano un episodio infiammatorio in corso". Il Paracetamolo è il farmaco da considerare come prima scelta per il trattamento del dolore nell'osteoartrosi. Se efficace, può essere continuato nel tempo a dosi < 3 gr/die.
• Reports della European Medicines Agency (EMA) sui FANS;
• European Medicines Agency. Public CHMP assessment report for medicinal products containing non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). 2006;
• European Medicines Agency. Assessment report for non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and cardiovascular risk. 2012
• European Medicines Agency. Assessment report for diclofenac containing medicinal products (systemic formulations). 25 September 2013
• European Medicines Agency. Ibuprofen and dexibuprofen-containing medicines. 2015